5分快3彩票

科研

赵存友团队发现ASM转换介导精神疾病表型变异的表观遗传调控机制

时间:2021-05-08 23:25:19  来源:   编辑:张淼  作者:赵存友  点击:

近日,基础医学院医学遗传学教研室赵存友教授研究团队及其4家合作单位,在Nature旗下子刊《Molecular Psychiatry》(《分子精神病学》,中科院一区TOP期刊,2019影响因子12.384)以Article长文线上发表题为“Allele-specific DNA methylation maps in monozygotic twins discordant for psychiatric disorders reveal that disease-associated switching at theEIPR1 regulatory loci modulates neural function”同卵双生子对单患精神疾病发病机制研究的新成果。遗传学专业博士生李启阳、王忠局、宗璐和叶林燕为共同第一作者,赵存友教授为通讯作者。

表观遗传学修饰被认为是介导遗传与环境因素相互作用的重要机制,受到越来越多的关注。DNA甲基化修饰是与发育和分化过程基因表达调控密切相关的重要表观遗传调控机制。多项研究发现了精神疾病个体存在甲基化修饰异常情况。尽管表观遗传学机制不涉及基因序列的改变,但DNA甲基化修饰水平在一定程度上与DNA序列显著相关,且受单核苷酸多态性(SNP)顺式作用(cis-acting)调控。实际上,除众所周知的遗传印记和X染色体失活表现为来自父或母本DNA甲基化的不同导致仅有一条染色体(等位基因)有转录活性外,基因组中还广泛存在等位基因特异性甲基化(allele-specific methylation, ASM),表现一个等位基因高甲基化而另外一个等位基因低或不甲基化的现象。与遗传印记表现为单等位基因甲基化且受发育调控不同,顺式作用调控的ASM是可量化且在不同类型组织中存在异质性。ASM的变化也可导致个体间表型差异以及复杂疾病的表型异质性。广泛存在的遗传变异顺式作用调控的ASM表明ASM遵循孟德尔遗传方式,并为全基因组关联研究(GWAS)发现的众多疾病相关非编码序列变异对表型的影响提供了表观遗传机制证据。

本研究通过对17对同卵双生子对(包括单患精神病、双患精神病以及健康同卵双生子对)外周血DNA的甲基化组和基因组的整合分析,发现了大量的受遗传变异调控的ASM位点,并展现出表型变异相关的ASM转换(包括ASM的获得、丢失或翻转;图1a)。这些疾病相关的ASM位点可通过影响转录因子的结合及其它表观遗传学修饰之间的相互作用,导致基因表达的失调,从而增加疾病的易感性。本研究进一步解析了位于EIPR1(endosome-associated recyclingprotein interacting protein 1)调控区域的功能性位点ASM转换的作用机制:其alternative allele在对照组-病例之间的ASM转换,可通过招募抑制性PRC2复合物(Polycomb repressive complex 2)而增强H3K27me3的修饰程度进而抑制EIPR1的转录活性并导致其在疾病中的表达下调(图1b)。最后,本研究采用基因编辑技术破坏该功能性ASM位点后,可显著增加了EIPR1基因的表达,并促进神经元的发育和囊泡运输功能。本项研究提供了一个筛选疾病相关风险基因座的新策略,并有助于理解和研究遗传学和表观遗传学因素相互作用介导精神疾病易感性的调控机制。

图1疾病相关ASM转换介导精神疾病易感性的调控机制

(a)疾病相关ASM在同卵双生子对健康个体和患病个体之间的转换方式。b0>0表示alternativeallele高甲基化;b0=0表示两个等位基因甲基化相近;b0<0表示referenceallele高甲基化。(b)ASM转换介导转录因子结合能力改变导致基因表达失调的模式。

近年来,赵存友团队在复杂表型变异的表观遗传调控机制方面的研究工作发表了一系列高水平的相关论文。该工作是继2020年初在《Molecular Psychiatry》报道长链非编码RNA介导同卵双胞胎表型变异表观遗传调控机制(LncRNA-AC006129.1 reactivates a SOCS3-mediated anti-inflammatory response through DNA methylation-mediated CIC downregulation in schizophrenia.PMID:;)之后的又一次突破性研究成果。他们团队还通过DNA甲基化谱分析,发现了精神分裂症患者表观遗传年龄滞后的现象“Epigenetic age acceleration was delayed in schizophrenia”并发表在2020年《Schizophrenia Bulletin》(PMID:;2019IF:7.958);与此同时,赵存友教授在表观遗传修饰异常介导人类胎儿血红蛋白激活的研究成果“A Genetic Variant Ameliorates β-Thalassemia Severity by Epigenetic-Mediated Elevation of Human Fetal Hemoglobin Expression”和“Epigenetic inactivation of ERF reactivates γ-globin expression inβ-thalassemia”也分别于2017和2021年发表在《The American Journal of Human Genetics》(PMID:,;2019IF:10.502)。相应研究工作获得了国家自然科学基金、广东省科技计划项目、中国博士后基金等项目的资助。赵存友教授研究团队主要关注表观遗传修饰介导遗传与环境因素相互作用参与精神病(精神分裂症和双相情感障碍)表型变异的作用机制研究,常年接受对精神疾病遗传与表观遗传学相关研究感兴趣的同学申请博士后。

原文链接:

5分快3彩票地址:广州市白云区沙太南路1023号-1063号
 5分快3彩票版权所有